Peu après le trentième anniversaire du règne, célébré par des fêtes grandioses (335), le roi de Perse, Sapor II, déclencha une persécution contre les Chrétiens de son royaume, puis, rompant son alliance avec Constantin, il envahit l'Arménie. Le pieux empereur leva alors une puissante armée pour partir à la défense des Chrétiens, et décida de participer en personne à la campagne. Mais il tomba malade à Hélénopolis et fut transporté en hâte jusqu'aux environs de Nicomédie, où il reçut le Saint baptême, que par respect il avait retardé depuis tant d'années. Refusant de revêtir de nouveau la pourpre impériale, il rendit son âme au Roi du ciel et de la terre, le jour de la Pentecôte 337, encore vêtu de la tunique blanche des néophytes. Après avoir prononcé une prière d'action de grâces, ses demiers mots furent : « ''Maintenant Je sais que je suis vraiment bienheureux, maintenant je sais que je suis devenu digne de la vie éternelle, maintenant je sais que je participe à la Lumière divine.'' » Son corps fut aussitôt transporté à Constantinople, où après de somptueuses funérailles en présence de tout le peuple, il fut déposé dans l'église des Saints Apôtres, au milieu des sarcophages vides des douze Disciples du Seigneur. Celui qui, converti par une révélation semblable à celle de Saint Paul, Apôtre des Nations, avait soumis par son oeuvre colossale l'Empire romain à la doctrine du Christ, fut ainsi glorifié au-delà de tous les autres empereurs et c'est à juste titre qu'il est vénéré depuis comme Egal-aux-Apôtres <ref> Répondant aux objections courantes sur la canonisation de St. Constantin, [[Christos Yannaras ]] écrit : « L'Eglise n'a pas reconnu sa Sainteté en utilisant un étalon de perfection morale individuelle ( ... ) Seul le lien de la Sainteté avec la vérité de l'Eglise (comme prémices du Royaume de Dieu), et non avec les vertus individuelles, peut nous conduire à apprécier correctement le fait de la canonisation de Constantin le Grand. De même que l'Eglise a vu dans la personne des Apôtres les fondements de l'Edifice Divin, dont la "Pierre d'angle" est le Christ, en la personne de Constantin elle a vu l'Egal-aux-Apôtres, le fondateur de l'universalité et de la mondialité visibles de l'Eglise ( ... ) Dans la personne de Constantin le Grand, l'Eglise comprit que la vérité de sa nature universelle : assumer le monde entier, le transfigurer en Royaume de Dieu, prenait des dimensions historiques concrètes. » Vérité et unité de lEglise, éd. Axios, 1990, pp. 71-72.</ref>.